由于近年来肿瘤的发病率快速上升，加上目前药物疗效的局限性，新的抗肿瘤药物市场亟待大力开发。

利用实验动物进行整体水平的肿瘤研究，是基础研究中的重要组成。好的临床前模型能够在一定程度上提高临床可转化性，进一步提高临床前癌症研究的质量，并为药物研发人员节省大量资金。

最早的癌症动物模型诞生于1915年，来自日本的病理学家Katsusaburo Yamagiwa 和他的助理Koichi Ichikawa把煤焦油涂在兔子的耳朵上150多天，最后他们发现兔子罹患了肿瘤，该兔子模型被认为是第一个用于癌症研究的动物模型。

迄今为止，肿瘤动物模型种类愈加丰富，自发性、诱发性、移植性及基因修饰肿瘤模型等。

自发性肿瘤动物模型

自发性肿瘤动物模型是指未经人为实验处理，自然发生的肿瘤动物模型，主要有自发性乳腺癌模型和自发性白血病模型。其肿瘤的发生发展与人类相似，但肿瘤发生参差不齐，周期较长，实验耗费较大，应用较少。

诱发性肿瘤动物模型

诱发性肿瘤动物模型，即利用用化学致癌剂、放射线、致癌病毒等手段诱发动物产生肿瘤的模型。最常见的化学致癌因素主要包括苯并芘、甲基胆蒽、联苯胺、亚硝胺类、黄曲霉毒素类等。

在诱导模型的建立中，动物和致癌物的选择极为重要。如某种肿瘤仅能在某种动物身上诱发，与动物种系和不同器官的敏感性有关，因此动物种系间差别很大。如用芳香烃类致癌物诱发皮肤癌，以小鼠最佳，而大鼠很难诱发出皮肤癌；亚硝胺类致癌物在大鼠体内可诱发食管癌，而在小鼠体内仅能诱发出前胃癌。

诱发性肿瘤动物模型的建立需要较长时间，准确反映了肿瘤在人体内的真实情况。但肿瘤材料间个体差异较大且不易同时获得病程或肿瘤大小均一的动物模型。

基因修饰肿瘤模型

基因修饰肿瘤模型，主要是通过多种方式操纵致癌基因或肿瘤抑制因子，从而诱发动物产生肿瘤的模型。这些方式可以是沉默、敲除、组织特异性表达、诱导表达等。相关的技术包括位点特异性重组酶，CRISPR等。

移植性肿瘤模型

移植性肿瘤模型是目前应用最多的肿瘤模型，是用肿瘤组织或细胞（源于动物或人）移植到动物体内所形成的肿瘤动物模型。

按肿瘤来源，移植型肿瘤模型可分为同种移植型模型和异种移植模型。

▐ 同种移植模型

同种移植是将组织相容性的鼠源肿瘤细胞系或组织接种到具有免疫能力的近交系小鼠中，通常为C57BL/6或BALB/c品系小鼠。

同种移植易于建立，且有良好的免疫应答。缺点是移植的小鼠组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。

▐ 异种移植模型

将体外培养的人源肿瘤细胞系或肿瘤组织移植到免疫缺陷鼠体内构建而成即为异种移植型小鼠肿瘤模型，通常为裸鼠或者NSG小鼠。

患者来源的肿瘤异种移植模型(Patient-derived tumor xenografts models)，即PDX模型，通过手术从癌症患者身上切下的肿瘤碎片直接移植到免疫缺陷小鼠体内。PDX模型保留了肿瘤微环境的结构，与母体肿瘤具有相似的病理组织学和遗传特征，并且表现出相似的抗癌治疗敏感性。

（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0044）

小鼠的各个部位都可以作为肿瘤组织移植部位来创建PDX模型，但一般来说，原位、皮下和尾静脉部位较为常用的。

PDX的构建过程：

(1-3)取材移植：将肿瘤患者的新鲜实体瘤组织裁剪（~5mm）成大小均匀的小块（或进行化学消化或物理处理成单细胞悬浮液），然后后接种到免疫缺陷的小鼠上。

(4)肿瘤生长：依靠小鼠提供的微环境进行生长，大约需要1-6个月。

(5-6)肿瘤切除与处理：一旦在小鼠身上成瘤以后，异种移植物就会被切除，并切成小块（~5mm）。

(7)传代扩增：进一步移植到新一批免疫活性小鼠体内进行扩增，如此重复操作形成移植瘤第2代、第3代等。（通常来讲，移植瘤传至第2或第3代才能够稳定生长）

为了保证与原发肿瘤的一致性，PDX模型传代次数一般不超过10代。

（DOI:10.3390/cells8080889）

人源肿瘤组织异种移植模型最大程度地避免了体外处理，可以更好地反映肿瘤真正的生物学特征。目前主要应用于以下几方面：

①药物筛选：经过近几十年的研究，发现PDX模型进行药物筛选的结果跟临床的相关性非常高（高达89%~90%）。目前已有不少利用PDX模型筛选出的抗肿瘤新药走上了临床。

②肿瘤个性化治疗：通过取不同患者自身组织建立PDX模型进行药物敏感性研究，可很好预测每个患者对药物是否敏感，有利于提高药物治疗的针对性。

③PDX模型还可以用于进行肿瘤的生物标志物预测，来判断药物敏感或者耐药。

近年来，人们开始有了新的探索，将人的免疫系统和人的肿瘤组织一起移植到模型中，然后在患者肿瘤植入的同时在免疫缺陷小鼠体内重建人的免疫系统。

在免疫系统人源化小鼠模型上移植人源肿瘤，这样得到的荷瘤模型中，免疫系统和肿瘤都来自于人，可以更有效地模拟人体免疫系统的反应，更能反映临床的实际情况，临床转化性更好，成为了研究同种异体移植排斥的机制、分子途径研究以及潜在疗法评估的重要模型。

人源化免疫系统的PDX的构建：首先在免疫缺陷小鼠上移植病人来源的肿瘤，待成瘤以后，通过静脉注射分离自病人的（最好是同一病人来源的）肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、外周血单核细胞（PBMCs）或CD34+造血干细胞（HSC），并通过补充特定类型细胞因子，诱导细胞定向分化为T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等，在小鼠体内重建起人源化的免疫系统。

依据人免疫系统重建的方法，可以将免疫系统人源化小鼠模型分为三大类：

（DOI: 10.1016/j.it.2018.07.001）

结语

不同肿瘤动物模型在其肿瘤学方面的性状各不相同，每种模型都有其优劣，没有哪种模型能为我们解答所有问题，因此我们在做研究的时候，应该根据设定的实验目标和具体目的，结合各类模型的特点，选择最合适的动物模型，并配上合适的实验方案，才能得到科学的结论和理想的实验结果。